Το ελληνικό φάρμακο που υπόσχεται μελλοντικά την θεραπεία πλήθους νόσων, από τα αυτοάνοσα ως τον καρκίνο!

Επί μακρόν εθεωρείτο το «συμπληρωματικό» πτωχό μέλος της οικογενείας του ανοσοποιητικού συστήματος που είχε ως στόχο να πολεμά μόνο τους ιούς και τα βακτήρια. Το συμπλήρωμα, όμως, περί ου ο λόγος, αποδείχθηκε ένα σύστημα με πρωταγωνιστικό ρόλο στη φλεγμονή του οργανισμού και στην εμφάνιση πλήθους νόσων. Μια ομάδα στις ΗΠΑ και συγκεκριμένα στο Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνια με επικεφαλής τον καθηγητή Γιάννη Λάμπρη καταπιάνεται εδώ και χρόνια με τα μυστικά του συμπληρώματος και, όπως φαίνεται, έχει καταφέρει να φέρει πολλά από αυτά στο φως.

Τόσα ώστε να αναπτύξει ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο που «δαμάζει» τη βλαβερή για τον ανθρώπινο οργανισμό υπερενεργοποίηση αυτού του συστήματος. Μάλιστα το φάρμακο που ονομάζεται κομπστατίνη και δοκιμάζεται ενάντια σε διαφορετικές παθήσεις αποτελεί πλέον «τέκνο» ελληνικής φαρμακευτικής εταιρείας την οποία ίδρυσε ο κ. Λάμπρης δείχνοντας πώς μια εγχώρια start-up (με σοβαρό όμως επιστημονικό υπόβαθρο) μπορεί να φωτίσει τον δρόμο της ανάπτυξης στη… μαραμένη χώρα μας.Μπορεί σε μια χώρα «ορφανή» από ανάπτυξη όπως η δική μας ένα «ορφανό» φάρμακο να φέρει την άνοιξη; Οχι μόνο μπορεί, αλλά, όπως θα διαβάσετε, ελπίζεται ότι θα οδηγήσει σε ένα επιστημονικό γαλανόλευκο success story το οποίο θα κάνει ένα μακρό καλοκαίρι να ανατείλει για ανθρώπους με πολλές και διαφορετικές νόσους. Η ιστορία που θα σας διηγηθούμε σήμερα κλείνει μέσα της πολλή και πρωτοποριακή επιστήμη αλλά και τη μετάφρασή της σε κλινική πράξη προς όφελος ασθενών. Και είναι μια ιστορία που ξεκίνησε πριν από δεκαετίες από τις ΗΠΑ αλλά η «καρδιά» της χτυπούσε πάντα ελληνικά, συντονισμένη με τους χτύπους της καρδιάς του καθηγητή Ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνια Γιάννη Λάμπρη.

Μπορεί ο κ. Λάμπρης να εργάζεται τα τελευταία 35 χρόνια σε πανεπιστήμια ανά τον κόσμο – τα τελευταία 25 εξ αυτών στην Πενσιλβάνια – κουβαλώντας στις «αποσκευές» του πολυσχιδές επιστημονικό έργο, με περισσότερες από 400 δημοσιεύσεις σε επιστημονικά περιοδικά διεθνούς κύρους και κατοχύρωση δεκάδων ευρεσιτεχνιών -, το μυαλό του όμως γυρνά πάντα πίσω στη Ροδαυγή Αρτας, τον τόπο καταγωγής του. Και όπως ο ίδιος λέει στο «Βήμα», δεν ξεχνά ποτέ τις ρίζες του, «αφού η Ελλάδα, όπου και αν ταξιδέψω, βρίσκεται πάντα μέσα μου. Είναι η χώρα όπου καταλαβαίνω τον ψίθυρο!».

Ετσι «ηχηρά» στην ουσία αλλά… ψιθυριστά σε ό,τι αφορά το φαίνεσθαι προσπαθεί και εκείνος να τη βοηθήσει και το έχει επιτύχει επανειλημμένως: τα τελευταία 14 χρόνια έχει οργανώσει στην Ελλάδα μέσω του μη κερδοσκοπικού οργανισμού Aegean Conferences τον οποίον ίδρυσε 90 συνέδρια που αφορούσαν διαφορετικά επιστημονικά πεδία, με αποτέλεσμα περισσότεροι από 10.000 σημαντικοί επιστήμονες να έχουν ταξιδέψει στη χώρα μας και να έχουν γίνει οι καλύτεροι πρεσβευτές της στο εξωτερικό. Στο εργαστήριο του κ. Λάμπρη στην Πενσιλβάνια έχουν εργαστεί τις τελευταίες δεκαετίες περισσότεροι από 50 Ελληνες, ενώ η δράση του μέσω του Aegean Conferences έχει οδηγήσει στη συλλογή 600.000 δολαρίων από διάφορες χώρες (εκτός της Ελλάδας, σημειώνει ο ίδιος με έμφαση) για χορήγηση υποτροφιών.

Στις αρχές της χρονιάς ο έλληνας καθηγητής ίδρυσε στην Αθήνα την εταιρεία Αμύντας (www.amyndas.eu) – πήρε το όνομά της από σπουδαίους μακεδόνες βασιλείς, μεταξύ των οποίων ο Αμύντας Γ, παππούς του Μ. Αλεξάνδρου, οι οποίοι διακρίθηκαν σε άμυνα και επίθεση, όπως η ομάδα της εταιρείας – με στόχο την παραγωγή πρωτότυπων, καινοτόμων φαρμάκων. Μια εταιρεία που μπορεί να είναι ακόμη «νήπιο» στην ηλικία αλλά έχει ήδη να παρουσιάσει σημαντικές επιτυχίες. Κατ” αρχάς η τεχνολογία και η τεχνογνωσία που οδήγησαν στην ανάπτυξη ενός άκρως υποσχόμενου φαρμάκου από την ομάδα του κ. Λάμπρη «μετανάστευσαν» από την Πενσιλβάνια στην Ελλάδα, γεγονός σημαντικό. Κατά δεύτερον, η ομάδα από την Πενσιλβάνια σε συνεργασία με ερευνητές από ευρωπαϊκά πανεπιστήμια εξασφάλισε επιχορήγηση της τάξεως των 6 εκατ. ευρώ από την Ευρωπαϊκή Ενωση (Πρόγραμμα FP7) για την περαιτέρω ανάπτυξη του φαρμάκου αυτού.

Κατά τρίτον (αλλά σε σπουδαιότητα πρώτιστο), προσφάτως o Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων της Σουηδίας ενέκρινε το πρόγραμμα ανάπτυξης για κλινικές δοκιμές του φαρμάκου που ονομάζεται κομπστατίνη (compstatin). Το ίδιο αυτό φάρμακο έλαβε από τον Eυρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) χαρακτηρισμό «ορφανού» (οrphan status designation), δηλαδή πιθανού θεραπευτικού μέσου για την αντιμετώπιση μιας σπάνιας πάθησης. Να επισημάνουμε ότι είναι η πρώτη φορά που προϊόν ελληνικής φαρμακευτικής εταιρείας αποκτά τέτοιον χαρακτηρισμό, ο οποίος δίνει σημαντικά κίνητρα για την ανάπτυξη του φαρμάκου, όπως υποστήριξη και καθοδήγηση από τον ΕΜΑ, ταχεία πρόσβαση στις διαδικασίες έγκρισης κυκλοφορίας του, αποκλειστικά δικαιώματα επί 10 έτη μετά την έγκρισή του, επιχορηγούμενα προγράμματα και μειωμένα τέλη κατά τις διαδικασίες ανάπτυξης και έγκρισης. Είδατε λοιπόν τι μπορεί να φέρει ένα «ορφανό» φάρμακο αν υπάρχει θέληση στην Ελλάδα της κρίσης; Aνθηση στην επιστημονική… οικογένεια (και όχι μόνο).

Τι φάρμακο είναι όμως η κομπστατίνη, θα αναρωτιέστε ευλόγως, και σε ποιους ασθενείς απευθύνεται; Εν αρχή (για την απάντηση στο ερώτημα) ην το συμπλήρωμα. Για την ακρίβεια, η κομπστατίνη αποτελεί έναν αναστολέα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Το πιθανότερο όλων είναι ότι με αυτή την απάντηση σας γεννήθηκαν ακόμη περισσότερα ερωτήματα – και πάλι ευλόγως. Διότι σε όλους εμάς τους κοινούς θνητούς αυτά μπορεί να φαίνονται ψιλά γράμματα, αλλά μόλις καταλάβετε πόσο σημαντικό είναι το συμπλήρωμα για πλήθος νόσων θα δείτε ότι οι αναστολείς ενεργοποίησής του μπορούν να προσφέρουν πολύ «ψηλά» οφέλη για πλήθος ασθενών.

Ο καθηγητής του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνια και «πατέρας» του πολλά υποσχόμενου φαρμάκου κ. Γιάννης Λάμπρης

Οπως μας εξηγεί ο κ. Λάμπρης, «το συμπλήρωμα αποτελεί τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος. Πρόκειται για ένα σύστημα πρωτεϊνών που προστατεύουν τον οργανισμό από εξωγενείς εχθρούς όπως οι ιοί και τα βακτήρια. Είναι ένας μηχανισμός φυσικής και όχι επίκτητης ανοσίας άκρως πρωτόγονος –δεν είναι τυχαίο ότι παρόμοιο μηχανισμό διαθέτουν ακόμη και οι σπόγγοι, οι πιο αρχέγονοι πολυκύτταροι οργανισμοί στον πλανήτη. Πρωτοεντοπίστηκε γύρω στο 1896 και έκτοτε αρκετές ομάδες ασχολούνται μαζί του – ελάχιστοι όμως επιστήμονες στην Ελλάδα, ακόμη και σήμερα.

Εχουν βρεθεί 50 πρωτεΐνες που συμμετέχουν στο συμπλήρωμα και ερευνητές ανά τον κόσμο αναζητούν αναστολείς της δράσης τους καθώς έχει φανεί ότι η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση του συμπληρώματος μπορεί να συνδέεται με πλήθος δεινών, από τη νόσο Αλτσχάιμερ και τη νόσο του Crohn ως την αιμολυτική αναιμία, την πολλαπλή σκλήρυνση, την παχυσαρκία, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τον ερυθηματώδη λύκο και τον καρκίνο». Μάλιστα, σύμφωνα με τον επιστήμονα, το συμπλήρωμα εθεωρείτο επί μακρόν… απλώς συμπληρωματικό στην έρευνα του ανοσοποιητικού συστήματος και ως εκ τούτου είχε τεθεί εν πολλοίς στο περιθώριο. «Οι πολλαπλοί ρόλοι του, όπως αυτοί της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων, της επίδρασης στην απόπτωση (τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο), στην αγγειογένεση και στην αναγέννηση ιστών, φωτίστηκαν σχετικά πρόσφατα και σε αυτό έπαιξε ρόλο και η ομάδα μας».

Ο αποδεικνυόμενος διόλου συμπληρωματικός ρόλος του συμπληρώματος στην υγεία και στην ασθένεια οδήγησε, όπως ήταν επόμενο, σε μια επιστημονική κούρσα για την ανάπτυξη φαρμάκων – μάλιστα οι αιτήσεις για κατοχύρωση πατέντας σχετικά με μόρια που αναστέλλουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος αυξάνονται με γεωμετρική πρόοδο, ενώ η συγκεκριμένη φαρμακευτική αγορά ανέρχεται ήδη σε δεκάδες δισεκατομμύρια ευρώ. Στην κούρσα αυτή πήρε μέρος και η ομάδα του κ. Λάμπρη και συνεχίζει να αγωνίζεται με στόχο το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα.«Οι διαφορετικές ομάδες αναζητούν τους καλύτερους στόχους για παρέμβαση μεταξύ των δεκάδων πρωτεϊνών του συμπληρώματος. Εμείς επικεντρωθήκαμε εξαρχής σε μια πρωτεΐνη-«κόμβο» της ενεργοποίησής του, τη C3. Μάλιστα η ομάδα μας στο Τμήμα Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνια ήταν από τις πρώτες παγκοσμίως που χαρτογράφησαν τις κρίσιμες περιοχές της ανθρώπινης C3 και διαλεύκαναν τον πολύπλοκο μηχανισμό δέσμευσης της πρωτεΐνης στους διάφορους φυσικούς προσδέτες της.  Ηδη από το 1996 αναπτύξαμε την κομπστατίνη. Δουλέψαμε συστηματικά σε υπολογιστές, στο εργαστήριο, σε πειράματα σε ζώα και δείξαμε ότι η κομπστατίνη δείχνει σταθερή αποτελεσματικότητα και θεραπευτική δράση σε μια σειρά  πειραματικά μοντέλα ασθενειών».

Η δυναμική του αναστολέα της Πενσιλβάνια που έφερε όμως εξαρχής ισχυρή ελληνική υπογραφή έχει φανεί εδώ και χρόνια. Δεν είναι τυχαίο ότι το 2006 μια φαρμακευτική εταιρεία, η Potentia Pharmaceuticals, έλαβε από το Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνια άδεια για δοκιμή του αναστολέα σε ασθενείς με ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδος, η οποία αποτελεί την κύρια αιτία απώλειας της όρασης ηλικιωμένων ατόμων στον δυτικό κόσμο. Μάλιστα έπειτα από επιτυχία των δοκιμών φάσης Ι η Potentia χορήγησε τα δικαιώματα χρήσης του φαρμάκου στην εταιρεία Αlcon Research Ltd (ανήκει στον κολοσσό Novartis) προκειμένου να συνεχιστούν οι δοκιμές του αναστολέα που στη συγκεκριμένη περίπτωση ονομάστηκε POT-4. Το 2012 ολοκληρώθηκαν και οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ σε 49 ασθενείς με εκφύλιση ωχράς κηλίδος υγρής μορφής (λιγότερο συχνή μορφή της πάθησης αλλά πιο σοβαρή καθώς οδηγεί ταχύτερα και ευκολότερα σε απώλεια της όρασης).

Εν τω μεταξύ ο δρ Λάμπρης και οι συνεργάτες του συνέχισαν να «παλεύουν» με την κομπστατίνη προσπαθώντας να επιφέρουν βελτιώσεις στο μόριο και επέτυχαν κάτι που, σύμφωνα με τον ίδιο τον καθηγητή, δεν έχει ξαναγίνει. «Με πολύ μικρές αλλαγές σε αυτό το ήδη μικρό μόριο των μόλις 13 αμινοξέων αυξήσαμε τη δράση του κατά 6.000 φορές. Παράλληλα αυξήσαμε τον χρόνο ημιζωής του – η δράση του διαρκεί για τουλάχιστον 12 ώρες. Ελπίζουμε ότι το μόριο αυτό που μοιάζει με το δημοφιλές ανοσοκατασταλτικό φάρμακο κυκλοσπορίνη θα μπορούσε να αποτελέσει κάποια ημέρα τον αντικαταστάτη της για πλήθος νόσων με λιγότερες παρενέργειες».

Με δεδομένο τον κομβικό ρόλο που διαδραματίζει το συμπλήρωμα σε πλήθος νόσων αλλά και τον κομβικό ρόλο της πρωτεΐνης C3 στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος, ίσως τα νέας γενιάς ανάλογα της κομπστατίνης αποτελέσουν τα «κλειδιά» που θα ξεκλειδώσουν θεραπευτικά πολλές ασθένειες. Μετά το «πράσινο φως» του σουηδικού ΕΟΦ, αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη πειράματα ελέγχου της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου σε ζώα σε ό,τι αφορά τις μεταμοσχεύσεις μη συμβατών νεφρών. «Εχουμε ήδη διεξαγάγει πειράματα σε πιθήκους και ένας εξ αυτών, ο Ηρακλής, όπως τον ονομάσαμε, συνεχίζει να ζει εδώ και περισσότερο από 200 ημέρες έχοντας λάβει μη ιστοσυμβατό νεφρό και κομπαστατίνη επί δύο μόλις εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση, χωρίς να εμφανιστούν παρενέργειες. Ευελπιστούμε ότι ως το τέλος του έτους θα υποβάλουμε αίτηση για διεξαγωγή δοκιμών φάσης Ι σε ανθρώπους» σημειώνει ο κ. Λάμπρης. Οι δοκιμές θα διεξαχθούν από το Πανεπιστήμιο της Ουψάλας στη Σουηδία που συνεργάζεται στο πρόγραμμα.

Τον χαρακτηρισμό ως «ορφανού φαρμάκου» έλαβε η κομπστατίνη για την παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία, μια επίκτητη πάθηση η οποία οφείλεται σε έλλειψη των ρυθμιστών του συμπληρώματος στα ερυθροκύτταρα, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα τη λύση των ερυθροκυττάρων και την εμφάνιση αιμολυτικής αναιμίας και θρομβώσεων. Πρόκειται για μια σπάνια πάθηση που εμφανίζεται σε 1-5 ανθρώπους ανά εκατομμύριο πληθυσμού και κατά τον καθηγητή «ελπίζεται ότι το φάρμακο θα κυκλοφορήσει με αυτή την ένδειξη σε μια πενταετία».

 Σημειώνεται ότι σήμερα οι ασθενείς με τη σπάνια αυτή πάθηση λαμβάνουν ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που είναι ένα από τα πιο ακριβά φάρμακα στον κόσμο (το κόστος του ξεπερνά τα 400.000 δολάρια ετησίως ανά ασθενή), την ίδια στιγμή όμως το 30% των πασχόντων δεν ανταποκρίνεται στο πανάκριβο φάρμακο. Ο κ. Λάμπρης επισημαίνει ότι η θεραπεία της ομάδας του συνδέεται με πολύ μειωμένο κόστος παραγωγής – της τάξεως των 2 δολαρίων ανά δόση -, γεγονός υψίστης σημασίας για την αντιμετώπιση τόσο της συγκεκριμένης νόσου όσο και πολλών άλλων. «Επίσης το φάρμακό μας θα μπορεί να λαμβάνεται από τον ίδιο τον ασθενή κάθε 12 ώρες με υποδόρια ένεση, όπως λαμβάνεται σήμερα η ινσουλίνη από τους διαβητικούς. Και αυτό είναι ένα σημαντικό πλεονέκτημα καθώς η υπάρχουσα θεραπεία για την παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία χορηγείται ενδοφλεβίως».

Ο κατάλογος των διαφαινόμενων οφελών των αναλόγων της κομπστατίνης δεν έχει όμως τελειωμό. Σημαντική φαίνεται ότι μπορεί να είναι η δράση της και στην αιμοκάθαρση, εξηγεί ο έλληνας καθηγητής. «Ανακαλύψαμε μέσα από μελέτες μας σε συνεργασία με τον καθηγητή Κωνσταντίνο Ρίτη του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης ότι κατά την αιμοκάθαρση ενεργοποιείται μεγάλο μέρος του συμπληρώματος οδηγώντας σε χρόνια φλεγμονή. Στη συνέχεια πειράματα που διεξαγάγαμε στην Πενσιλβάνια σε πιθήκους έδειξαν ότι η χορήγηση αναλόγων κομπστατίνης μπλόκαρε τη φλεγμονή. Μάλιστα τα συγκεκριμένα ευρήματα στα οποία πρώτη φορά κάνω δημοσίως αναφορά βρίσκονται υπό δημοσίευση».

Αλλά και στην περιοδοντίτιδα ανάλογα της κομπστατίνης δείχνουν να βάζουν «φρένο» στη φλεγμονή των ούλων, όπως τουλάχιστον έδειξαν πειράματα σε ζώα που διεξήχθησαν από την ομάδα του κ. Λάμπρη σε συνεργασία με εκείνη του κύπριου καθηγητή στην Οδοντιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνια Γιώργου Χατζησενγκαλλή.

Την ίδια στιγμή παρόμοιοι με την κομπστατίνη αναστολείς του συμπληρώματος έχει φανεί από πειράματα σε ποντίκια ότι μπορούν να είναι αποτελεσματικοί ενάντια σε μορφές καρκίνου (άλλωστε και ο καρκίνος συνδέεται άμεσα με τη φλεγμονή στην οποία, όπως αναφέραμε, πρωταγωνιστεί το συμπλήρωμα). «Τα πειράματα αφορούσαν ποντίκια με καρκίνο των ωοθηκών καθώς αποδείχθηκε ότι το συμπλήρωμα δρα σε κύτταρα τα οποία με τη σειρά τους ελέγχουν τη δράση των Τ λεμφοκυττάρων. Η χορήγηση αναστολέων του συμπληρώματος οδήγησε σε μείωση των όγκων στις ωοθήκες. Παράλληλα πειράματα σε ποντίκια με καρκίνο του πνεύμονα έδειξαν πρόληψη των μεταστάσεων μετά τη χορήγηση αναστολέων του συμπληρώματος που μοιάζουν με την κομπστατίνη».

Ισως οι αναστολείς του συμπληρώματος μπορούν να αποτελέσουν και λύση ενάντια στην παχυσαρκία. Τέτοια μόρια φάνηκε σε ποντίκια που ακολουθούσαν διατροφή πλούσια σε λιπαρά να αναστέλλουν τη δημιουργία πολυπόδων, οι οποίοι «θεριεύουν» όταν ο οργανισμός συσσωρεύει περιττό λίπος.

Με έναν σμπάρο λοιπόν πολλά τρυγόνια; Ο κ. Λάμπρης δηλώνει συγκρατημένα αισιόδοξος.«Αν όλα πάνε καλά με τα πειράματα και τις δοκιμές από άλλες ασθένειες, ίσως κάποια ημέρα μόρια σαν την κομπστατίνη χρησιμοποιηθούν σε μορφές καρκίνου και άλλες νόσους – μάστιγες του πληθυσμού. Χρειάζεται όμως υπομονή και επιμονή».Χαρακτηριστικά που ο έλληνας καθηγητής φαίνεται να διαθέτει σε αφθονία. Ο ίδιος δανείζεται πολύ συχνά στις παρουσιάσεις του αρχαίες ελληνικές ρήσεις, καθώς, όπως λέει, κρύβουν μέσα τους απίστευτη σοφία. Και μία από τις αγαπημένες του είναι το «Πάντα ερώτα, μάνθανε τι, μηδέν αποκρίνου» που αποδίδεται στον Ευριπίδη. Το πολυμήχανο ελληνικό πνεύμα του που θέτει σε αμφισβήτηση τα θεωρούμενα δεδομένα βοήθησε στο να αναδειχθεί ο ρόλος του συμπληρώματος σε πλήθος ασθενειών. Ετσι τόσο ο ίδιος όσο και πολλοί άλλοι επιστήμονες έμαθαν όχι μόνο κάτι αλλά πολλά για τον μηχανισμό του συμπληρώματος με αποτέλεσμα την ανάπτυξη φαρμάκων τα οποία υπόσχονται να… αποκριθούν και με το παραπάνω στις ανάγκες ασθενών με διαφορετικά προβλήματα. Μακάρι ένα από αυτά τα υποσχόμενα φάρμακα που θα ταξιδέψουν δίπλα στο προσκέφαλο ασθενών ανά τον κόσμο να είναι ελληνικό!